基因重组人生长激素在儿科的应用
中华儿科杂志 1999年第4期第37卷 专论
作者：王慕逖 方俊敏
单位：430030 武汉，同济医科大学附属同济医院儿科
经过国内科研机构和生产厂商多年来的不懈努力，目前我国已有数个基因重组人生长激素(r-hgh)产品正在或已经通过二期临床试验，国产r-hgh进入药物治疗领域已指日可待。自1985年基因重组人生长激素取代垂体生长激素用于临床以来，以往因产量不足而临床应用受限制的情况一去不返， r-hgh的应用范围在国外日渐扩大，使用方案也不断更新。在过去的10多年中，通过对大量各类患者的治疗观察，已取得了不少肯定的经验，但同时也对广大临床医师和科研工作者提出了不少尚待解决的困惑或问题。随着国产r-hgh的大量供应，我们有必要复习有关其应用的近况和审视由此带来的新的研究课题，俾有益于我们的日常临诊工作。
生长激素(gh)是一个强有力的合成代谢激素，其生理作用涉及生糖、生酮、降低胆固醇和促进蛋白合成等众多方面，因此它的临床适用范围甚广，但迄今经美国食品和药品管理局（fda）核准的gh在儿科的应用对象仅为生长激素缺乏症(ghd)、慢性肾功能衰竭和turner综合征患儿。当然，近年国外儿科文献报道的试用的病种远远超出这一范围，其中常见的如正常矮身材儿童(normal short stature)、小于胎龄儿、骨软骨发育不良、russell-silver综合征等，唯大多处于试验阶段。
由于gh在多数情况下是用作替代治疗，主要目的是改善患者的成人期最终身高，故无固定疗程。已证实患儿年龄和骨龄愈小，治疗效果愈好。国内、外经验虽都表明r-hgh可安全地用于2～3 岁的幼儿，但对何时停止使用这一点却无一致的看法。这是因为首先对“正常身高”的含义解释不一，如有认为是指达到正常人群身高值的第3百分位以上，或是达到了其父母身高的平均值；其次是为了要达到最好的治疗效果，有的作者认为r-hgh应该使用到骨骺融合为止，较为实用的意见则是一旦患儿年身高增长速率降至2.5 cm时即可停用。实际上这不仅是认识上的不一致，而且已造成了对不同作者报道的最终身高资料分析比较的困难。
众多资料表明：每日1次皮下注射r-hgh的治疗效果远较以往隔日1次(或每周3次)肌肉注射者为佳；为了模拟正常人的gh脉冲分泌模式，目前都采用临睡前注射方式；由于无论是用晚间持续脉冲输注r-hgh，或是用同样剂量但增加注射次数的方式，都不能再进一步提高患儿的年身高增长率或胰岛素样生长因子1（igf-1）水平，因此，r-hgh的标准使用方法应该是采用每日临睡前皮下注射为宜。虽然目前推荐的r-hgh治疗剂量为0.15～0.30 mg/（kg.周）［相当于0.4～0.8 iu/（kg.周）；1mg≈2.6 iu］，但是，近年资料已经肯定，患者的身高增长速率、追赶生长的幅度和igf-1的上升水平等与所用r-hgh的剂量呈正相关，且已有报道在使用高达0.8 mg/(kg.周)［≈0.3 iu/(kg.d)］剂量1年以上者亦无骨骺发育超前现象，因此，日后有可能对儿科患者使用更大的剂量。
对gh的疗效判断可以从三个方面进行：最简便常用的是定期测量、比较体格生长各项指标；其次是通过检测由gh造成的生化代谢方面的改变，获得更为精确的资料；再者通过检测分析机体的组成，也可判断gh的治疗效果，但目前应用不广。
身高(ht)和身高增长速率(gv)是临床上判断gh治疗效果最常见的指标，为了提高各年龄组间的可比性，通常用标准差记分(即：ht sds；gv sds)来表达，同时还应结合骨龄发育情况进行比较。必须指出的是用短时期内(如1年以内)观察所得的gv或gv sds资料并不能预示其最终身高的改善情况。
gh可以改变血液中葡萄糖、血脂、胰岛素、尿素氮等的水平，但这些生化指标都不能用于衡量gh的治疗效果。常用的检测gh分泌功能或治疗效果的生化指标包括gh刺激试验、24小时gh(或夜间12小时)分泌量测定、igf-1、胰岛素样生长因子结合蛋白3(igfbp-3)。gh-igf轴功能可以通过以上指标进行检测：gh分泌功能低下的患儿血清中gh、igf-1和igfbp-3水平低下；肢端肥大症患者则相反。文献报道，血清igf-1和igfbp-3的检测结果与gh刺激试验结果之间的符合率可达75%左右，是一种筛查生长激素缺乏症的简单有效的方法。生长激素结合蛋白(ghbp)亦曾被试用于预测gh治疗效果，但因其血浓度与24小时gh分泌量无明显相关，其水平虽可在应用gh后上升，但个体变异甚大，故不宜作为监测手段。
许多骨和无机盐代谢指标亦曾用于gh治疗过程的监控，如钙、磷、骨碱性磷酸酶(bap)、骨钙蛋白(osteocalcin)、ⅰ型前胶原的羧基端前肽(ctp-ⅰ)、ⅲ型前胶原的氨基端前肽(pⅲnp)和骨矿物含量(bmc)等，其中以bap、ctp-ⅰ和bmc为较有用的辅助指标，但迄今其实用意义尚待阐明。
运用双能量(38 kev；76 kev)x线吸收计量技术(dxa)可以测定身体的组成：骨矿物含量(bmc)，脂肪含量和无脂肪的组织块等。由此还可算出总体脂百分比、躯干脂肪百分比和肢体脂肪百分比等数据，这些数据与体块指数［bmi；即体重（kg）/身高(m)2］相结合，可用于判断gh对机体组成的影响，但其临床实用价值不大。
r-hgh的副作用甚少：最常见的是在治疗开始时注射局部出现红、肿、疼、热，大多在注射1周左右即不再发生，可能与产品中含有微量gh的降解片段或多聚体有关；在较长时期治疗后，有部分患儿gh抗体增高，其发生率随产品而不同，这种抗体通常不影响gh的疗效；虽然大宗资料已证实使用gh者的糖尿病发生率与正常人群无差别，但因gh可使血糖升高和降低对胰岛素的敏感性，故对原已患有糖尿病、有糖尿病等自身免疫性疾病家族史者、因其他疾病同时使用糖皮质激素者和turner征的患儿等应慎重考虑和密切观察；根据以往十余年来累积的资料，gh治疗不会导致白血病和肿瘤的发生率和复发率上升，但对既往有这类疾病史的患儿用r-hgh治疗时，应该用较灵敏的方法对原有疾病进行监控；钠水潴留是r-hgh治疗成人疾病时常见的副作用，但在小儿罕见；极少数患儿在疗程中可能发生特发性颅内压增高，大多数发生在肾功能衰竭、水肿、turner综合征患儿或应用糖皮质激素者，给予利尿剂或停用gh即可使之消失。
r-hgh对青春发育期ghd患儿、turner综合征患儿、由小于胎龄造成的矮身材儿童的治疗效果较差，为了提高这类小儿的最终成人期身高，已经提出了各种可能的措施，如增加gh剂量、同时合并使用促性腺激素释放激素类似物(lhrha)、或推迟性激素的使用等，目前还须进一步拟出前瞻性观察方案和累积资料
（收稿：1998-11-10 ）
