生长激素加营养支持在外科的应用
肠外与肠内营养 1999年第4期第6卷 综述
作者：蔡晓敏
单位：南京军区南京总医院，南京大学医学院临床学院，南京 210002
关键词：生长激素；营养支持
蔡晓敏 综述， 任建安， 黎介寿 审校
摘要： 本文综述了近年来重组人生长激素(rhgh)在外科领域的应用，重点阐述了rhgh作为危重病人营养支持的辅助治疗，在促进蛋白质合成、创伤愈合和抗炎症作用，以及可能的作用机制。
中图分类号：r459.3 文献标识码：a 文章编号：1007-810x(1999)-04-0236-06*
生长激素(gh)是垂体前叶分泌的一种蛋白质激素，由191个氨基酸残基组成，具有高度的种属特异性。最初获得的gh制剂主要从牛垂体中提取，也可通过另外途径得到少量人的生长激素，并作为激素替代疗法用于治疗儿童gh缺乏性侏儒症，同时对其代谢研究表明，gh有节氮效应。1985 年，重组人生长激素(rhgh)合成成功并正式获准在临床使用以来，其促进生长，尤其是促进合成代谢的作用越来越受到重视，由于rhgh的安全性和易获得性，其在临床应用的适应证不断扩大。外科病人处于手术、创伤、感染等应激状态时，常需解决营养、伤口愈合、高分解代谢下蛋白质合成受抑和过度的炎性反应等问题，常规的营养支持不能解决这些问题，人们试图通过代谢支持、代谢调理来改变这种异常的代谢状态，降低分解，促进合成，从而减轻损伤，有利于机体修复。rhgh就是这个活跃领域中的一员，本文主要对近年来gh在外科领域中的应用作一综述。
1 作用机制
目前认为rhgh对促进生长发育、物质代谢和调节机体免疫有重要作用。gh的绝大部分作用是通过胰岛素样生长因子（igf）介导。igf是一种受gh调节的单链多肽，包括igf-1、igf-2等，gh大多数效应是由igf-1介导。很多组织都能合成、分泌igf，血液中的igf-1主要来源于肝。igf的合成释放由gh刺激引起，通过内分泌、旁分泌和自分泌作用于细胞。igf-1在血循环中半衰期短，主要以与igf结合蛋白（igfbps）结合的形式存在。迄今为止，共发现六种igfbps，它们既是igf-1的载体蛋白，又是igf-1重要的调控因素，其中igfbp-1是封闭因子，igfbp-3是激活因子。近年来，对gh/igf/igfbps轴系统的研究越来越深入。
wojnar等［1］研究了外科icu中创伤病人gh-igf轴的改变，对照组为禁食18 h的健康志愿者，结果发现创伤病人gh水平在第1天比对照组升高了25倍，最后一天仍大于5倍左右，在整个icu期间循环igf-1浓度降低50%～60%， igfbp-3下降55%～75%， igfbp-1在此期间升高3倍以上。lang等［2］在健康志愿者身上研究注射大肠杆菌内毒素后gh-igfs的急性改变，静脉注射lps后连续收集5 h的血标本，结果注射lps后gh浓度出现显著而短暂的升高，总igf-1浓度显著降低。igfbp-1在注射后2 h升高5倍以上，以后逐渐降至基础值，而igfbp-3水平在监测期间无明显改变。
thissen等［3］在鼠肝细胞培养中研究il-1、il-6、tnf-α对肝igf-1 mrna的表达的影响，结果发现这些细胞因子显著抑制肝igf-1 mrna的表达，提示创伤感染后循环igf-1下降可能是肝细胞水平的细胞因子直接作用造成。hermansson等［4］在9例择期手术病人研究骨骼肌gh受体mrna的表达，发现在术后3天时ghr-mrna表达显著下降，伴随着骨骼肌内谷氨酰胺(gln)的流失，结果提示：术后蛋白质的分解代谢部分可能由于ghr基因表达下降而导致对gh不敏感造成的。petersen等［5］研究认为,gh-igfs轴密切调节病人代谢状态，而且gh与igf-1联用效果更好的原因之一，可能是rhgh刺激igfbp-3的合成，从而延长了igf-1的半衰期。这些对gh/igf/igfbps轴系统的研究提示，应激后病人蛋白质代谢的改变可能与该轴的改变相关，并为应用gh或其中介物igf-1、igfbp-3以促进蛋白合成提供了理论依据。
gh使用过程中，常伴有胰岛素升高。在应激状态时，胰岛素的糖代谢受限，并不影响其促进合成的作用，因此，在蛋白合成上可能有协同作用。wolf等［6］报道了gh与胰岛素联合应用促蛋白合成作用较单用效果更好。gh还可能减轻糖皮质激素的蛋白分解作用。gh促进脂肪分解、氧化可能是gh的直接作用，因为igf-1在脂肪细胞表面无受体表达，且igf与胰岛素一样有抗脂解作用。另外，gh 作为胰岛素的营养剂和拮抗剂，能增加肝和肌肉糖原贮备，促进糖原异生，升高血糖和致糖尿病的作用（diabetogenic effect）［7］， rhgh的致糖尿病的可能性目前仍是临床一个难题，特别在严重应激时可出现不可控制的高血糖症。
2 gh治疗成人生长激素缺乏症
rhgh用于促进生长激素缺乏（ghd）儿童的线性生长取得了良好的效果。随着对gh生理作用的进一步认识，认为rhgh对治疗成人ghd也是有益的。在成年人，生长激素随着年龄的增长而减少，30岁以后其分泌量逐渐减少，60岁以后生长激素的分泌量已很难在周围血中测得。疾病经治疗或手术，脑垂体功能受损时，将有生长激素的缺乏。
成人ghd属于临床综合征，临床表现复杂多样。主要是物质代谢紊乱，表现为皮肤菲薄，肌肉重量减轻，脂肪增加及总体重增加，骨质疏松，心、肾功能降低，凝血机制异常，精神抑郁等等。这类症状用rhgh治疗后多数可以逆转，但停药后又可复发。rhgh用于治疗成人ghd 的最佳剂量尚不一致，amato等［8］研究了低剂量（70 mg/kg.w-1）rhgh在治疗成人ghd 中使骨代谢和骨皮质密度正常化，骨小梁密度增高，且无明显的不良影响。由于病变程度不同，对gh的治疗反应各异，应视病人具体情况选择剂量。
rhgh治疗成人ghd最常见的不良反应为液体潴留、症状性手足水肿、腕管综合征、全身肌痛和关节痛，这些不良反应随着剂量减低或停药可自行消失。同侏儒症的治疗一样， gh有促进细胞有丝分裂的作用。1988年，曾有多篇报告认为长期应用rhgh治疗后白血病的发生率增加1倍，但其后经过流行病学调查，应用rhgh治疗的儿童，除去原具有发病危险因素外，白血病的发生率并不高于一般的群体儿童，但长期替代治疗是否会诱发肿瘤尚不确定。
3 促进蛋白质合成
机体丢失整体蛋白的20% 即可引起生理功能的显著下降，标准的营养支持增加体脂和细胞外水的蓄积，而对蛋白质的增加很有限。hill等研究认为，机体丢失总体蛋白的30%以上，标准营养支持才出现净蛋白质合成。营养支持的目的应是维持与改善机体器官、细胞的功能与代谢，促进病人康复，而不是以保持甚或增加病人的体重为目的。要做到这一点并不容易。许多学者研究解决营养不良及创伤应激后分解代谢导致的机体蛋白质丢失问题，近年来利用rhgh强大的合成代谢作用，在临床应用中取得了良好的效果。
3．1 gh与低蛋白血症 byrne等［9］首次研究gh对一组病情平稳，接受pn和(或)en的营养不良病人蛋白质合成及机体组成的影响，结果发现，gh组获得了正氮平衡。在机体组成上， gh组瘦组织群（lbm）的增加为对照组的2倍，而且以蛋白质部分的显著增加为特点，伴有总体水（tbw）的增加，但细胞内水(icw)和细胞外水(ecw)比例不变；对照组去脂体重(lbm)的增加以ecw不成比例地增加为特点，icw轻度减少，蛋白质基本不变。两组对底物的氧化也有显著差异，对照组呼吸商（rq）=1.17±0.5，表明过多的热量转化为脂肪贮存；gh组rq=0.94±0.02，血游离脂肪酸的浓度及igf-1比对照组明显升高，表明gh可通过动员体内或营养液内脂肪氧化供能，而有利于蛋白质合成、贮存，这也就是gh的促脂肪分解作用（lipolytic effect）。
gatzen等［10］研究认为，gh可能有稳定细胞膜的作用，减少了严重疾病后机体内水的异常分布，阻止ecw的增加，保存icw，这可能是通过加强细胞结构和功能性蛋白质的合成或改变细胞膜泵的能量机制，另外gh刺激胰岛素分泌，减少肌细胞内gln的释放，二者对稳定细胞膜均有协同作用。慢性营养不良和长期分解代谢疾病，会导致体脂丢失和瘦组织成分的改变，表现为细胞的蛋白质和其支持成分icw减少而ecw增加，gh可稳定细胞膜、保存细胞内水，也即保存了富含蛋白的、有代谢活性的体细胞总体。
近年来，有研究在感染hiv者应用rhgh后对蛋白代谢的影响［11］，结果发现：gh的促进蛋白合成作用与病情显著相关，仅hiv阳性组，蛋白合成率上升11%，而aids组不论是否伴有体重丢失，蛋白合成率下降42% 。提示在疾病的终末阶段，gh对肌肉蛋白质的合成反应受抑。
3．2 gh与创伤 轻度创伤时，蛋白质分解率变化不大，合成率下降；中重度创伤时，体内蛋白质转换率加强，蛋白质合成和分解速度均加快，但分解代谢占优势，导致净蛋白丢失，负氮平衡。肝糖异生加快，血糖升高，脂肪持续动员和利用并成为主要的供能物质，静息能量消耗（ree）增加。肝利用氨基酸的能力下降，大量由骨骼肌分解而来的氨基酸（主要是丙氨酸和gln）转而合成急性相蛋白，用来维持酸碱平衡和支持免疫细胞及损伤的修复，而血浆转运蛋白如白蛋白和转铁蛋白合成下降。这一伤后早期的代谢改变，是机体延缓病情的一种适应性功能，由一系列神经内分泌因素调节，应激激素和炎性介质、细胞因子的大量释放，是在创伤和脓毒症时蛋白质代谢的潜在调节者，短期内的蛋白质分解加速，对维持血糖水平、合成急性相蛋白有益，但持续过久，会导致严重的代谢紊乱和内稳态失衡［12］。
严重疾病时给予外源性营养物质的作用目前仍是一个主要的研究领域。在这种高分解代谢下如何提供适当的、最佳的营养供给十分重要，过度营养和营养不足一样有害。1987年，cerra首先提出代谢支持(metabolic support)的概念，主要是改变了所供给的营养素的量和比例，其目的是保护和支持器官的结构和功能，防止底物限制性代谢，减少碳水化合物所产生co2，减轻肺的负荷。临床应用发现，单纯的代谢支持仅有限地影响体细胞总体的丢失，即可阻止蛋白降解，而不能刺激蛋白合成，因此，需要进一步研究如何调控分解代谢或促进合成代谢。1988年，shaw提出代谢调理(metabolic intervention)的概念。当前，除研究肠道和肠道外营养的辅助治疗外，还加用具有合成作用的刺激因子，以减少肌肉总体的分解。已发现在急性病的初期，生长激素是增加的，可能通过巨噬细胞释放自由基的刺激而产生。最近，亦有报道创伤病人生长激素水平下降［13］，提示生长激素相对缺乏；有可能解释相关的重症病人较早地出现显著的低白蛋白血症，因此，补充gh可能有益。目前，gh已应用于临床作为重症病人营养支持的辅助治疗，在促进机体蛋白质合成上取得了良好的临床效果。
r.vara-thorbeck等［14］将180例择期胆囊切除术后的病人分为两组：对照组仅给予低热量肠外营养；治疗组加用hgh（8 u/d），结果发现gh组在术后24 h以后即达正氮平衡，术后5 天时，白蛋白、总蛋白、急性相蛋白没有明显下降，血浆gh、igf-1、胰岛素水平显著升高；而对照组白蛋白、总蛋白、胰岛素水平下降，gh、igf-1水平没有明显改变。在另一组试验中，作者选择38例胃肠道手术的病人，对照组给予tpn（1.7 bee），治疗组加用rhgh（4 u/d），得到类似结果，表明gh 有促进蛋白质合成的作用。
mjaaland等［15］将20例择期腹部手术的病人随机分为对照组和gh组（24 u/d），术前两组前臂肌肉氨基酸流出无明显差异，术后第2、第4天，gh 组前臂gln、3-mh、总氨基酸和非必需氨基酸流出均较对照组减少，尿3-mh排出量也显著减少。由于3-mh在禁食时主要由肌肉分解产生，在体内不参加蛋白质再循环，故可反映肌肉分解的程度。这说明rhgh除促进蛋白合成以外，同时也具有减轻蛋白分解的作用。
peterson［16］等用静脉恒速输入18n-甘氨酸(glycine，gly)的方法对20例严重创伤病人的蛋白动力学研究发现，治疗组用gh 0.15 mg/(kg.d），7天后，氮平衡为-41±18 mg n/(kg.d)，较对照组（-121±18 mg n/kg.d-1）明显改善。与健康正常值相比，创伤后血浆gh、igf-1水平显著下降，对照组单用tpn 7天后gh、igf分别提高了193%和86%，而加用gh组则分别提高了212%、736%。蛋白动力学研究发现，创伤后蛋白质分解率、合成率分别比正常人高36%、26%，处于负氮平衡，用静脉营养后两组蛋白降解率分别降低28%、31%，没有显著差异。由此可见，gh组氮平衡的改善并不主要由于蛋白降解减少引起，而是以促进蛋白质合成为主。严重创伤或脓毒症时，肌肉分解累及膈肌是引起重症病人脱离呼吸机困难的原因之一。knox等［17］将gh用于术后呼吸衰竭的病人，结果提高了呼吸肌力量，使icu中不能脱机者脱机。
roth等［18］观察了rhgh对14例多发伤病人创伤早期氮代谢的影响，治疗组（gh 0.2 u/kg.d-1）7天后血浆gh 、igf-1、 igfbp-3、ins均显著升高，但两组bun、血氨基酸、alb水平无统计学差异，治疗组氮平衡无改善。结果表明，在分解代谢的高峰期内给予gh并不能减轻氮丢失的继续加重，也不能促进肝蛋白质的合成。机制可能在igf-1水平，包括产生igf抑制因子、igf受体减少及受体后缺陷。hiesmayr等［19］在5例icu病人中研究外源给予rhgh的药动学，发现rhgh的清除与正常志愿者无差异，说明重度创伤病人早期对gh治疗的不应性并非由药动学改变所致。由此可见，在营养不良和轻至中等度创伤应激时，gh 有一致的节氮作用。 gh改变了基础代谢途径，在外源性、内源性营养底物之间产生了新的平衡，这单靠肠外营养本身是达不到的；因此，gh对应激后病人是有利的。在应用过程中，均伴有igf-1升高，同时也观察到胰岛素和血糖水平显著升高。但在严重应激早期对gh治疗反应减弱，除与创伤程度和剂量有关外，可能还存在igf-1受体水平及受体后缺陷。
3．3 gh与脓毒症 与创伤相比，脓毒症病人应激程度更高，代谢紊乱更加明显。在这种感染不能控制的病人肌肉分解程度更加严重，白蛋白降低明显。有研究认为，感染后内毒素的吸收，刺激肝非实质细胞如肝巨噬细胞(kupffer细胞)，产生tnf、il-1、il-6等细胞因子，抑制白蛋白mrna的表达，可能是产生低白蛋白血症的重要原因，而应用gh对低白蛋白血症有明显的防治作用［20］。
bettand等［21］严格选择8例行pn的持续脓毒症状态的病人，接受两种低剂量（0.03或0.06 mg/kg.d-1）rhgh治疗1周。治疗前后相比：gh、igf-1显著升高，氮平衡改善，除gh浓度以高剂量组升高明显外，均无显著差异。目前因生长激素的价格昂贵，一般短期的持续几天的分解代谢病人，仅给予适当的营养支持即可顺利渡过临床恢复期；而较长时间持续数周的高分解代谢病人，即使已给予营养支持，仍需寻找辅助治疗方法，以阻止或恢复丢失的瘦组织总体。作者采用比文献报道的常用剂量（0.06～0.15 mg/kg.d-1）小的剂量用于重症病人，取得了同样的节氮效果，但使用前后脓毒症评分并无改变。可见gh用于脓毒症的病人，虽然有节氮效应，但并不能改变临床结局。
正常人gh的分泌是脉冲式的或称量子释放，一次脉冲分泌可急剧地刺激蛋白合成达数小时。每一次分泌很短暂，并且通常随后即出现一个数小时的不应期。了解创伤病人gh分泌的模式无疑对指导何时给予gh以达到其最佳效能有重要意义。重度创伤病人下丘脑-垂体生长激素轴受抑，melarvie等［22］研究在严重创伤病人中gh 的分泌特性，结果发现，创伤病人24 h平均gh浓度较正常人低，脉冲式分泌特性依然存在，但次数减少，而且白天、夜间gh平均浓度及峰值相近，存在于正常人中的夜间分泌占优势的特征消失。结果提示急性损伤病人何时给予不影响gh发挥其最佳疗效，但在icu病房中为了治疗的便利，多倾向于早晨给药。在文献报道中，单次给予gh的时间一般为早上，在ghd病人gh替代治疗以晚间给予疗效好，这是模拟正常人夜间分泌占优势的结果，所以有作者在重症病人也倾向于晚间给药［21］。
gh短期内应用于分解代谢病人往往发现血糖升高，应激状态下病人本身已存在高血糖和胰岛素抵抗，而应用gh 后这一代谢紊乱更加明显。jeevanandam等［23］将20例多发伤病人随机分为两组。对照组（c组）给予tpn，1周后血糖、胰岛素无明显改变；治疗组（h组）用rhgh(0.15 mg/kg*d-1)后血血糖、胰岛素均较c组明显升高。同位素标记糖动力学显示，行tpn前，两组糖出现率、清除率、再循环均无显著差异；行tpn 7天后，c组糖清除率提高31%，而h组没有改变。两组在糖氧化及再循环、抑制肝糖异生、提高co2排出量上均无差别，说明gh治疗后存在糖转运障碍。结果表明，tpn期间加用rhgh产生的高血糖并非由于肝糖异生加强或糖氧化缺陷，相反肝糖异生是受抑制的，非氧化处置缺陷和糖转运至组织细胞的能力受损可能是产生高血糖的原因。
综上所述，在严重应激的早期，考虑到对gh治疗的不应性与高血糖代谢，给予gh以求提高蛋白质合成或组织愈合并不恰当。kupfer等［24］研究gh联合igf-1应用于分解代谢的病人，发现二者对蛋白质合成代谢有相加作用，gh引起高血糖的效应可抵消igf-1引起的低血糖不良反应，提示二者合用在分解代谢疾病中前景更好。
(待续)
作者简介：蔡晓敏(1957-)，女，江苏省宿迁市人，硕士研究生。
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* 收稿日期：1998-10-20；修订日期：1999-09-06
