百日咳的再现
中国计划免疫 2000年第1期第6卷 综述
作者：刘保奎 迮文远
单位：北京生物制品研究所，北京 100024
分类号：r516.6 文献标识码：a
文章编号：1006－916x（2000）01－0053-04▲
百日咳是疫苗可预防疾病，通过实施百日咳疫苗的免疫接种，尤其是全球实施扩大免疫规划（epi）后，百白破混合制剂（dpt）免疫覆盖率提高，世界范围内的百日咳得到了有效的控制，发病率和死亡率大幅度下降。据世界卫生组织（who）估计，实施dpt的免疫接种已预防了85 611 000个病例，726 000例死亡〔1〕。尽管免疫接种有效地控制了百日咳的流行，在疫苗覆盖率高的国家仍有发病率上升和百日咳局部暴发的报导。国外将百日咳发病率上升和百日咳的暴发，称之为百日咳的再现（reemergence of pertussis）。
1 百日咳的流行现状
1.1 百日咳的暴发或流行 1979～1992年美国辛辛那提的百日咳报告病例累计542例，其中1992年98例，1993年352例，比1992年上升了259％。0～6月龄婴儿的病例在1979～1992年占53％，1993年下降为35％；7月龄～5岁儿童从33％上升到43％；6～12岁儿童从5％上升到了11％，＞12岁儿童从5％上升到了11％。根据免疫接种记录，74％的19月龄～12岁的儿童接种过4～5针dpt，82％的7～71月龄的儿童至少接种过3针dpt。这发生在高度免疫儿童中的百日咳流行，提示百日咳菌体疫苗不能够提供完全保护，但百日咳患者的症状都比较轻〔2〕。1993年7月～1994年4月美国的芝加哥发生百日咳暴发，报告病例218例，平均年龄为8月龄。在＜6岁的儿童中91％有免疫接种史，其中52％的儿童＜7月龄、 20％的7月龄婴儿接种了2针百日咳疫苗，估计百日咳疫苗的保护效果为76％。与免疫接种程序有关的病例占52％，初免失败占28％，未能及时免疫的占20％，认为疫苗保护效果低不是暴发的因素〔3〕。1997年11月危地马拉ilom的土著人中发生百日咳暴发，报告病例324例，其中17例死亡，病死率为5.2％。其中0～5岁儿童发病率最高，为48.9％，病死率9.4％；1998年1月波及周围人群，报告病例269例，5～9岁儿童病例最多，占病例的50％。此次暴发是由于免疫接种率低（13％），大量易感人群累积所致。1997年10月巴西阿克里州的本地人中发生百日咳暴发，临床诊断病例98例，9人死亡，其中6人＜1岁，病死率10％；所有病例均＜2岁，＜1岁的儿童占病例的19％，1～4岁儿童占44％，10～14岁占24％，≥15岁占7％。该州dpt 3针免疫覆盖率1995年为73％，1996年为16％，1997年只有9％。47％的发病儿童接种史不详，只有2％完成全程免疫，4％为部分免疫。此次暴发与接种率下降有关〔4〕。我国贵州省仁怀市三合镇1997年4月发生百日咳流行，发现病例285例，无死亡。发病率20.55％（人口1 387），0～7岁儿童占43.86％，＞15岁儿童占23.37％。此次流行是由于疫苗接种率低（报表为100％，按出生率计算只有40％～88％），超生漏种，易感人群累积等原因所致〔5〕。
1.2 百日咳发病率的上升 据who报导，1996年173个国家的百日咳报告病例总计为107 804例，1997年197个国家的报告病例为135 221例，比1996年有所增加〔1〕，美国自1980年百日咳报告病例呈周期性上升，1983、1986、1990、1993年为百日咳报告病例高峰年。其中1993年最高，为6 586例，同年在辛辛那提发生以免疫学龄儿童、在芝加哥发生以未全程免疫婴儿为主的百日咳暴发〔6〕。澳大利亚1991～1997年尽管3针基础免疫覆盖率高达90％，百日咳报告病例仍从1991年的2／10万上升到1994年的30.5／10万，＜1岁的婴儿和5～14岁的发病率最高。1996年百日咳再现，1～7岁儿童的发病率下降，可能与4～5岁时的加强免疫有关。从而提示百日咳菌体疫苗只能提供短期保护，疫苗在高危人群的覆盖率不够〔7〕。我国贵州省百日咳的发病率1996年为0.70／10万，1997年报告675例百日咳，发病率为1.94／10万，比1996年上升了177％。疫情波及42个县（市），遵义地区最高，达5.65／10万。0～7岁儿童病例最多，占发病数的71.85％。造成百日咳发病率上升的原因可能与疫苗覆盖率低有关〔5〕。
1.3 成人和青少年百日咳 在德国的一个百日咳疫苗临床试验中，对接种疫苗者及其家庭成员中咳嗽＞14天的人进行了监测，1991年7月～1994年2月监测的246名成人中，64人有感染证据，其中48％的人为家庭的原发病例，26％有百日咳病史，38％有哮咳。64个成人病例表明该人群的年发病率为133／10万〔8〕。aoyama等对89个家庭中至少有1个确诊为百日咳病例的百日咳流行情况进行了调查。成人作为传染源的有10个家庭（11.2％），二次感染率为10.3％（19／85），经实验室证实17个成人为亚临床感染，感染率为25％（17／68）〔9〕。mink等对一教会学校中已完成全程免疫的8年级学生以及2个指示病例的家庭接触者中的百日咳进行了监测，在17名免疫学生中有8人实验证实感染了百日咳，13名家庭接触者中有3人感染百日咳，均≥12岁。这表明疫苗诱导的免疫在少年早期减弱，感染百日咳后可作为其它易感者的传染源〔10〕。aoyama等报道了在高度免疫的6年级学生中的百日咳暴发，在43名11～12岁的学生中，38人接种含百日咳菌体的dpt≥3针，2人接种了2针dpt，3人未免疫。接种疫苗者均是在暴发前6～10年接种最后1针dpt的。8例百日咳患者痉咳的持续时间≥3周。其中7人为全程免疫，1人未免疫。此结果表明疫苗诱导的保护效果在10年后减弱〔11〕。
2 免疫状况对百日咳临床症状和并发症的影响
美国1980～1989年报告给疾病控制和预防中心（cdc）的百日咳病例27 826例，病例主要为青少年及成人，1～2月龄的婴儿危险性最高（平均年发病率为62.8／10万）；＜2岁并发症最高，住院占82％，肺炎为25％，脑病为1％，死亡1％。未免疫儿童的并发症发生率高于接种≥3针dpt的免疫儿童，64％的3月龄～4岁儿童的百日咳病例表明未获适当免疫〔12〕。美国在1992～1993年报告给cdc的百日咳死亡病例23例，其中90％的病例细菌培养阳性，87％的死亡病例＜1岁，78％未接种过百日咳疫苗，96％的死亡病例合并肺炎，17％有癫痫发作，13％出现急性脑病。按美国现在的免疫程序，3／4的婴儿因太小不能完成3针dtp免疫而死亡，因此应考虑在婴儿早期实施疫苗接种〔13〕。日本1988～1992年临床诊断百日咳病例250例，经细菌培养证实的为403例，多数病例＜1岁，临床症状严重，只有1.8％的病例有2～4针dpta的免疫接种史〔14〕。makendrick等报道在1978年发生的一次百日咳流行中，因百日咳住院的有126例，其中有2例接种过2针dpt，1人完成全程免疫，该3例免疫儿童均无合并症，而在123例未接种dpt儿童中，66人有1种以上合并症〔15〕。guris等报道，与接种3针dpt的儿童比较，未免疫儿童有延长的咳嗽、窒息、肺炎、癫痫发作。除这些症状外，未免疫儿童和免疫儿童之间合并症的发生率差别就更大，在7月龄～4岁组，未免疫儿童的脑病和死亡的发生率分别为0.4％和0.3％，而接种≥3针dpt的儿童均为0.1％〔7〕。
3 百日咳再现的因素
3.1 疫苗效果以及免疫接种的相关因素 诸多资料表明，免疫接种提供的免疫持续时间短，以及高危人群未能及时获得全程免疫是百日咳再流行的主要因素。lambert等报道在1962年的一次百日咳流行中，免疫儿童的百日咳发病率从免疫后前3年的20％上升到≥12岁时的95％；英国报道百日咳疫苗的效果从第1年的100％下降到第5年的52％。这些资料表明疫苗免疫后保护作用持续时间短〔16〕。1988～1989年美国亚利桑那州的百日咳报告病例为896例，在调查的781例中有55例＜5岁。35％的6月龄～5岁儿童未获全程免疫，其中3个婴儿死亡。在413份调查表中发现，有10％的学龄前儿童因父母、个人或其它原因未接种百日咳疫苗〔17〕。美国马萨诸塞州1981～1991年的百日咳发病率从1981年的0.24／10万上升到了1990年的2.02／10万，＜1岁的婴儿百日咳发病率为32.9／10万，占51％，其中46％发生在＜6月龄，正值dpt基础免疫的完成期。＜10岁的儿童完成≥3针dpt免疫的只占17％〔18〕。这表明多数儿童未获全程免疫。
加拿大新斯科舍1994年百日咳流行后，dentsi－enchill等对483名＜10岁儿童进行了病例对照研究，93％≥6岁的儿童接受百日咳疫苗免疫≥3针。与未免疫或部分免疫儿童比较，在≥4岁适时接种5针疫苗的儿童中，百日咳疫苗保护效果为57％。与未接种或接种2针疫苗的儿童比较，接种≥3针疫苗的保护效果从25％上升到55％〔19〕。新斯科舍实施强化百日咳监测和实验诊断规划的28个月中，证实了526例百日咳，91％百日咳患者至少接种了3针疫苗，估计疫苗效果只有45％。上述资料表明疫苗保护效果偏低〔20〕。
3.2 加强百日咳监测和百日咳病例定义相关因素 加拿大新斯科舍实施强化百日咳监测和实验室诊断规划后，符合临床病例定义的百日咳病例比前一年同期增加了9倍；用免疫萤光染色技术和血清学方法作为细菌培养技术的补充，使实验室证实的百日咳病例从17％上升到65％〔20〕。如marchant等报导，用细菌学培养或dfa证实的病例，美国马萨诸塞州的百日咳病例从1981年的0.24／10万上升到1990年的2.02／10万；若加上血清学诊断（抗ptigg），11～19岁百日咳的年发病率从细菌学证实的3.0／10万上升到12.9／10万，≥20岁的从0.16／10万上升到0.56／10万，加上流行病学相关病例（有接触史，咳嗽≥2周或咳嗽≥1周、有痉咳或咳吐），从1.60／10万上升到2.89／10万〔18〕。
3.3 成人百日咳病例上升的因素 现在已有证据表明，疫苗诱导或自然感染均不能诱导终身免疫。marchant等报道用细菌学方法分别有75％和71％的青少年和成人符合临床病例定义，而用血清学方法则分别为97％和93％〔18〕。成人作为传染源68％是父母，14％是祖父母或曾祖父母以及医务人员等〔21〕。izurieta等对芝加哥百日咳暴发中婴儿病例进行了病例对照研究，结果表明青少年妈妈和咳嗽≥7天的妈妈可能是婴儿百日咳的传染源。由此可见，青少年及成人百日咳是百日咳再现的另一重要因素〔22〕。
综上所述，发生在未免疫儿童、高免疫人群中的百日咳暴发或流行，与疫苗接种率，免疫程序，疫苗的保护效果及持续时间有关；百日咳发病率的上升与百日咳监测的加强，病例的诊断技术及定义，成人百日咳等因素有关。使用高效疫苗，采用适当免疫程序，对未免疫儿童、青少年和成人适时进行基础免疫或加强免疫，并提高免疫接种率，是控制百日咳流行唯一有效的措施。■
作者简介：刘保奎（1954－），男，山西省阳城县人，北京生物制品研究所副研究员，1988～1990年赴美国国立卫生研究院研修，主要从事细菌性疫苗的研制开发和生物制品质量控制。
参考文献：
［1］ v%26b annual report, 1998. who/v%26b/99. 01, p. 34.
［2］ christie cd, marx m l, marchant c d, et al. the 1993 epidemic of pertussis in cincinnati. resurgence of disease in a highly immunized population of children［j］. n engl med 1994， 331： 16.
［3］ kenyon t a, izurieta h, shulman s t, et al. large outbreak of pertussis among young children in chicago, 1993： investigations of potential contributing factors and estimation of vaccine effectiveness［j］. pediatr infect dis j 1996, 15(8)： 655.
［4］ paho. pertussis outbreaks in the americas［r］. epi newsletter, 1998, xx(1)： 1.
［5］ 陶沁，陈圣俊，王华刚，等.贵州省1997年局部地区百日咳暴发流行给人们的启示［j］.中华流行病学杂志,1998,19（6）：375.
［6］ gruis d, strebel p m, tachdjian r, et al. effectiveness of the pertussis vaccination program as determined by use of the screening method： united states, 1992-1994 ［j］. j infect dis, 1997, 176： 456.
［7］ andrews r, herceg a, roberts c, et al, pertussis motification in australia［j］, 1991-1997. commun dis intell, 1997, 21(11)： 145.
［8］ schmitt-grohe s, cheery j d, heininger u et al， pertussis in german adults［j］. clin infect dis， 1995， 21(4)： 860.
［9］ aoyama t, takeuchi y, goto a, et al. pertussis in adults［j］. am j dis child, 1992, 146(2)： 163.
［10］ mink c a, sirota n m, nugent s， et al. outbreak of pertussis in a fully immunized adolescent and adult population. arch pediatr adolesc med, 1994, 148(2)： 153.
［11］ aoyama t, harashima m, nishimura k, et al, outbreak of pertussis on highly immunized adolescents and its secondary spread to their families. acta paediatr jpn, 1995, 37(3)： 321.
［12］ farizo k m, cochi s l, zell e r， et al. epidemiological features of pertussis in the united states, 1980-1989［j］. clin infect dis， 1992， 14(3)： 708.
［13］ wortis n, strebel p m, wharton m， et al. pertussis death： report of 23 cases in the united states, 1992 and 1993. pediatrics， 1996， 97(5)： 607.
［14］ kimura m, kuno-sakai h, kunita n， et al. epidemiology of pertussis and studies on culture positive pertussis cases in japan. kansenshogaku zasshi， 1996， 70(1)： 19.
［15］ makendrick mw, gully pr, geddes am， et al. protection against pertussis by immunization. br med j, 1980, 281(6252)： 1 390.
［16］ thomas mg. epidemiology of pertussis. rev infect dis， 1989， 11： 255.
［17］ davis sf, strebel pm, cochi sl, et al. pertussis surveillance-united states, 1989-1991［r］. mmwr， cdc surveill summ， 1992， 41(18)： 11.
［18］ marchant cd, loughlin am, lett sm, et al. pertussis in massachusetts, 1981-1991： incidence, serologic diagnosis, and vaccine effectiveness［j］. j infect dis， 1994， 169(6)： 1 297.
［19］ bentsi-enchill ad, halperin sa, scott j， et al. estimates of the effectiveness of a whole-cell pertussis vaccine from an outbreak in an immunized population［j］. vaccine， 1997， 15(3)： 301.
［20］ halperin sa, bortolussi r, maclean d， et al. persistence of pertussis in an immunized population： results of the nova scotia enhanced pertussis surveillance program［j］. j pediatr 1989; 115： 686.
［21］ wirsing von koning ch, postels-multani s, bock hl， et al. pertussis in adults： frequency of transmission after household exposure［j］. lancet ，1995， 346(8986)： 1 326.
［22］ izurieta hs, kenyon ta, strebel pm， et al. risk factors for pertussis in young infants during an outbreak in chicago in 1993［j］. clin infect dis， 1996， 22(3)： 503.
收稿日期：1999－12－02
修稿日期：1999－12－10
