第一是不少孩子没有及时接种或没能全程接种预防疫苗（百白破三联疫苗），有人因为这种疫苗的副作用较大而不愿意接种；
第二是百日咳杆菌“适应”了百日咳疫苗，产生了“免疫抵抗”，也就是说百日咳杆菌发生了基因变异，使原来的疫苗失去效用；
第三是引起百日咳病症的病原菌更为复杂了，除了百日咳杆菌外，还有副百日咳杆菌也能引起百日咳样症状。
近年来的研究还发现，儿童感染某些衣原体、腺病毒后也会产生百日咳样的症状，临床难以区分。更令人惊叹的是，一种叫做“支气管败血性鲍特氏杆菌”的病菌也参与其中，此菌本来是动物疾病的病原体，但偶尔也可引起儿童慢性咳嗽，发生类似于百日咳样症状。现代百日咳的病因更为复杂化了，对预防和治疗都提出了挑战。
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