多发性骨髓瘤预后因素分析
临床血液学杂志 1999年第6期第12卷 综述
作者：万理萍
单位：孙汉英 刘文励 同济医科大学附属同济医院内科武汉市，430030；万理萍 现在上海市第一人民医院血液内科工作(200030)
关键词：骨髓瘤，多发性；预后/因素分析
孙汉英 刘文励 审校
多发性骨髓瘤(multiple myeloma mm)是克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，应用马法兰-强的松标准化疗或联合烷化剂治疗，中位生存时间3年。近10年来大剂量马法兰加(或不加)全身照射，辅以骨髓或外周血干细胞支持，并联用造血细胞生长因子，预后有一定改善，但费用昂贵。对临床医师来说，在诊断与治疗多发性骨髓瘤时，明确患者预后，从而选择合适的治疗方案对延长患者无病生存期(event free survival efs)，总体生存时间(overall survival os)，提高生活质量，降低治疗费用非常重要。本文旨在综述多发性骨髓瘤的预后因素及其潜在临床应用价值。
1 染色体与基因异常
50%～70%的多发性骨髓瘤患者dna为非整倍体，其中大多为超二倍体〔1〕。30%～50%的患者有细胞核型异常，新诊断患者发生率20%～35%，而治疗过和复发患者高达35%～60%，提示细胞核型异常反映疾病的进展〔2〕。13号染色体部分或完全缺失与11 q异常在mm患者中较常见，而且是预后不良的重要因素。有报告15%患者13号染色体缺失〔2〕，染色体正常的mm患者efs为43个月，os为50+个月，而13号染色体部分或完全缺失的mm患者efs、os分别为21，29个月，11 q异常的mm患者efs，os分别为20，21个月(p＜0.0001)，-13 q/13 q-与11 q异常并存的mm患者efs，os分别11，12个月。-13/13 q-意义尚不明确，虽然rb基因定位于13 q 14，50%患者缺失，但rb1基因缺失与rb蛋白水平无关。perez-simon用原位荧光免疫杂交法(fish)研究发现，13号染色体上rb基因缺失与生活自理能力差，hb低，血清ca2+、c-反应蛋白(crp)及乳酸脱氢酶(ldh)高，骨髓浆细胞比例高，进展性溶骨性病变和临床分期晚有关。而6，9，17三体与生存时间长相关(p值分别为0.033，0.035，0.026)。9，17三体与预后好的指标如hb高，临床分期早，β2m＜6 μg/ml，骨髓浆细胞比例低有关〔3〕。部分危险因素单变量模型分析表明，有异常核型患者的死亡率是正常核型患者的2.5倍(p＜0.014)〔2〕。
在人类恶性肿瘤中，p53肿瘤抑制基因是最常见的突变基因。当dna受到外界因素影响，发生亚致死性损害时，p53可以诱导细胞在g1限制点的生长停滞，使dna得以修复或发生凋亡，因此p53被称为基因卫士。p53可以诱导bax生成，抑制bcl-2产生，而bax促进凋亡，bcl-2抑制凋亡。mm中p53突变少见，非活动期患者仅5%发生p53突变，而急性浆细胞性白血病则有20%～40%。p53突变导致原浆细胞凋亡与分化阻滞，与疾病的进展、浆细胞性白血病有关。
p21/ras信号传导通路中有多种生长因子和抑制信号参与，它们在细胞增殖、分化中起重要作用。人类有3种ras原癌基因：k-，h-和n-ras。最近研究表明，160名新诊断的mm患者中，49%发生ras突变，其中n-ras突变最常见。仅k-ras突变与肿瘤负荷、生存期明显相关，发生k-ras突变的中位生存时间为2年，而n-ras突变或无突变为3.7年〔4〕。
每个b细胞只能产生一种抗体，它由编码恒定区的基因片段，即决定抗体类型的基因与编码重链可变区的3个基因片段；vh，d和jh重排组成。由于后者编码与抗体结合的特异性抗原识别位点，对每个产生抗体的b细胞来说，该区域的基因重排方式是唯一的。mm患者经常出现14号染色体长臂ig重链基因座位与少数不包含ig的染色体易位。但与其它b细胞肿瘤不同，在ig重链基因座位的易位常与导致重链类型转换的转换区有关，其它b细胞肿瘤常与jh区有关。mm患者的v基因有显著的体突变(中位8%)，该突变仅存在于抗原刺激后的高度分化b细胞中。与其它起源于生发中心早期分化阶段的b细胞肿瘤(如淋巴瘤)不同，mm患者间vh基因无变异，且病程中也无克隆的演化，提示恶性变发生在b细胞非常晚期的分化阶段。
2 免疫表型
早期研究表明，骨髓瘤克隆表达髓系、巨核系和t细胞的标志，但随后发现正常浆细胞也可表达同样的抗原。因此，作为独特的分子标志，只有恶性克隆所表达的ig基因使恶性克隆细胞表面标志的测定更加精确。
cd10，在多种造血细胞包括分化早期与晚期的b细胞中表达，所有mm患者的恶性细胞中均有少量表达。cd10表达于具有高度增殖活性的b细胞上，因此cd+10细胞可能导致骨髓瘤细胞生长和疾病进展。
cd19，cd20是b细胞发育过程中的标志抗原，但是终末分化阶段的浆细胞不表达。mm患者外周血中cd+19，cd+20的细胞罕见。cd20细胞有多个克隆，其数量与mm预后有关〔5〕。
cd28最初被认为是t细胞抗原，与t细胞活化有关，但良、恶性浆细胞也表达。在恶性浆细胞上的表达与疾病进展、治疗失败有关〔6〕。
cd38，多数恶性浆细胞表达，而cd-38的恶性细胞更具增殖活性。中性粒细胞粘附分子cd56，在造血细胞尤其是nk细胞和大多数mm患者的恶性浆细胞上表达，而mgus和浆细胞性白血病患者的单克隆细胞不表达，其高表达与预后不良有关。
恶性浆细胞是否表达cd34尚存在争论。
3 β2微球蛋白
β2微球蛋白(β2m)是一种分子量仅为11 800的低分子量蛋白质，是细胞膜上ⅰ型组织相容性抗原的轻链，主要由淋巴细胞产生。除成熟红细胞和胎盘滋养细胞外，其它细胞含有β2m。人体内β2m的水平相当恒定，但是淋巴细胞增殖性疾病中，β2m水平增高。多变量分析表明，β2m是所有参数中与肿瘤负荷最相关的参数，直接反应了肿瘤负荷，与患者生存时间相关。β2m＜6 μg/ml的mm患者生存期短。
4 浆细胞标记指数
浆细胞标记指数(plasma cell labelling index,pcli)是s期浆细胞的比例。浆细胞通过形态学与荧光标记抗人免疫球蛋白κ、λ轻链来识别，而s期细胞产生溴脱氧尿嘧啶，可用其抗体检测。pcli反映细胞dna合成即浆细胞的增殖率，可用于意义不明的单克隆丙种球蛋白病(mgds)和冒烟型多发性骨髓瘤鉴别。pcli是mm最重要的独立预后因素，平台期与进展期mm患者pcli差异有显著性，分别为2.2±0.7%，9.2±2.9(p＜0.001)〔7〕。pcli增高者生存时间短，boccadoro〔8〕报道，pcli≥2%的mm患者os为16个月，而＜2%的os为47个月。当将pcli与β2m联合评估mm患者预后，两者均低的患者os为71个月，两者均高的患者os为16个月。
pcli检测方法复杂，不利于广泛开展，用dna/cd38双染色流式细胞仪技术检测骨髓中s期瘤细胞，方法较简便，而且更直接地反映瘤细胞的增殖率。san mignel发现：s期浆细胞比例＞3%的mm患者发生贫血、高血钙、高β2m、肾功能损害等机率多，对治疗反应的持续时间及生存时间均短，预后差。
5 血清il-6、il-6r
il-6由骨髓或血中单核/巨噬细胞、成纤维细胞、t淋巴细胞、b淋巴细胞产生(旁分泌)或由骨髓瘤细胞产生(自分泌)。il-6是b淋巴细胞产生免疫球蛋白的必需细胞因子之一，是人骨髓瘤细胞重要的生长因子，与il-1β、tnf共同促进溶骨性病变进展〔9〕。il-6必需与il-6r结合，通过细胞膜上的gp 130轻导信号，发挥生物效应。血清中可溶性il-6r(sil-6r)水平增高与预后不良有关〔10〕。kyriakon〔11〕报道用β2m、crp分期的mm患者，sil-6r浓度为64.8±35.9 ng/ml，明显高于对照组34.4±13.4 ng/ml(p≤0.001)；c期患者sil-6r浓度为94.8±41.2 ng/ml，明显高于b期患者67.7±31.0 ng/ml(p＜0.01)及a期患者45.0±23.1(p＜0.0001)。sil-6r与mm分期呈线性正相关(r=0.539，p＜0.0001)。mm患者活动期sil-6r升高，而平台期处于正常范围。因此，sil-6r也可以作为疾病活动的指标〔12〕。
il-6可以刺激肝细胞合成急性期蛋白，如c-反应蛋白(crp)，因此可用crp反映il-6的活性。crp水平增高与预后差相关。将β2m与crp联合对病人分组发现，两者均低的患者os为54个月，其中一项高的患者os为27个月，两者均高则仅为6个月。
6 年龄
mm好发于中、老年人，中位年龄是65岁，riccardi等〔13〕对341例接受传统化疗的病人研究发现，年龄＞66岁与≤66岁的mm患者，os分别为31，44个月(p＜0.00095)，os＞72个月的比例分别为17%，32%(p=0.0018)。而carso对356例初治患者分析发现，＜50岁的mm患者生存率高于＞50岁患者，但考虑相应总体人群时，年轻组的预后明显差于年长组〔14〕。siegal〔4〕研究98例接受大剂量马法兰为基础的化疗与外周血干细胞支持的患者，发现年龄对efs、os无明显影响。虽然对年龄与预后的关系尚无一致意见，但年轻患者预后好，可能与其生活自理能力较高，合并症、并发症少，更能耐受治疗有关。
7 肾功能
mm患者由于凝溶蛋白在肾脏沉积、高血钙、高血尿酸等因素，肾脏损害常见，1/4的患者在诊断时即有肾功能不全，约一半的患者以肾脏损害为首发表现。montseny〔16〕对118例合并肾损害的mm患者进行肾活检发现，41%患者发生骨髓瘤肾，30%淀粉样变，19%轻链沉积病，10%慢性小管间质性肾炎。中数存活时间分别为：骨髓瘤肾12个月，淀粉样变24个月，轻链沉积病48个月。bun、crea增高的mm患者预后差，多药联合化疗可以延缓终末期肾功能衰竭的进展，延长生存时间。另外，血清ldh、alb浓度、胸腺嘧啶激酶(tk)、生活自理能力、强化治疗前化疗时间及外周血浆细胞比例等均与mm的预后相关。
综上所述，细胞遗传学异常，浆细胞标记指数(pcli)、β2m是多发性骨髓瘤重要的独立预后因素。目前国际通用的salmon-durie临床分期系统不能很好地评估mm患者的预后，有待应用以上预后因素建立新的mm分期系统，为选择不同的治疗方案提供帮助。
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(1999-03-10 收稿 1999-08-23 修回)
