20世纪40年代中期，青霉素成为治疗淋病的首选药物 。随着青霉素的广泛应用，淋球菌对青霉素出现低水平耐药，此后耐药程度渐增。
1976年，在美国和英国分离出产青霉素酶淋球菌，证明这是导致青霉素治疗淋病失败的原因。
1985年，美国鉴定出导致用四环素治疗无效、高度耐四环素的淋球菌。两年后，美国疾病控制中心在《性传播疾病治疗指南》中不再推荐青霉素与四环素作为治疗淋病的首选药物。最近的全球淋球菌耐药监测结果发现，淋球菌对氟喹诺酮类药物、第三代头孢菌素的敏感性也出现下降或耐药，淋球菌耐药已成为当前淋病防治中棘手的问题。
淋球菌耐药菌株在某一地区产生后，可迅速在局部、一个国家内及不同国家间传播。一名淋病患者即使是首次染病，也不宜使用曾十分有效的抗生素，如青霉素。一般地说，在某一地区，当耐药监测资料表明某种抗生素的耐药率大于 5%时，该种抗生素就不应考虑作为首选药物使用 ;当耐药率大于 10%时，应停用该种抗生素。
我国淋球菌耐药监测资料表明，淋球菌对青霉素和四环素耐药较为普遍，许多城市和地区检出产青霉素酶淋球菌，其中检出阳性率以成都、重庆为高，上海和南京地区耐药菌检出率也呈上升趋势。因此，青霉素和四环素已不宜用于治疗淋病。在我国卫生部颁布的性病治疗推荐方案中，建议使用大观霉素、头孢曲松、环丙沙星、氧氟沙星或头孢噻肟治疗无合并症的淋病，但 18岁以下青少年、孕妇及肝肾功能不良者禁用环丙沙星药物。值得一提的是，耐氟喹诺酮类抗生素 （如环丙沙星 ）淋球菌已在我国出现，且耐药菌株率逐年增高，常导致治疗失败。
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