免疫功能紊乱与再生障碍性贫血_再生障碍性贫血

免疫功能紊乱与再生障碍性贫血

细胞与分子免疫学杂志 1999年第1期第0卷 综述

作者：于文强　孙秉中

单位：于文强　孙秉中（第四军医大学西京医院血液内科,西安710032）

关键词：免疫功能紊乱；细胞因子；再生障碍性贫血

　　提要　免疫功能紊乱与再生障碍性贫血的发病密切相关。它不仅直接参与造血干细胞的损伤，促进造血干细胞的凋亡，而且可引发骨髓造血微环境的缺陷。本文综述了近年来这一方面的研究进展，并提出应用免疫调节剂治疗再障的重要性。

　　中国图书资料分类号　r556.＋5

　　再生障碍性贫血(简称再障)作为一种异质性疾病，是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭,临床上呈全血细胞减少的一组综合病征。到目前为止,再障患者骨髓造血功能不良的原因仍不清楚,多数学者认为,再障的发病与造血干细胞的损伤、骨髓微环境的缺陷及免疫系统的紊乱有关。近年来，免疫调节剂治疗再障的有效性〔1〕，提示自身免疫系统的激活，在再障的发病中具有重要作用。本文就免疫功能紊乱与再障的关系进行综述。

　　1　免疫系统功能紊乱参与了造血干细胞的直接损伤

　　本世纪70年代,抗淋巴细胞球蛋白和/或环胞素a在临床上用于再障患者的治疗,取得了与骨髓移植同样的临床效果〔2〕,使人们认识到再障的发病与免疫学因素有关。以后的研究也证明，免疫损伤与再障发病有着密切的关系,并认为所有的免疫细胞及它们的可溶性产物都可能参与了对骨髓造血干细胞的损伤,尤其是t淋巴细胞亚群中的cd8＋细胞。maciejeuski〔3〕发现，再障患者的外周血和骨髓中存在着大量的细胞毒性t淋巴细胞,它们直接或间接的参与了骨髓干细胞的损伤。cd8＋淋巴细胞在再障的急性期被激活,它不仅可抑制自身和正常人的造血细胞克隆形成,还可产生大量的γ－干扰素(ifn－γ)和肿瘤坏死因子β(tnf－β)等造血细胞抑制因子,这两种淋巴因子在体外和体内都能够强烈地抑制骨髓造血干细胞的增殖〔4〕。1994年nistico等〔5〕在18例再障患者骨髓细胞中，发现有14例存在γ－干扰素基因的高表达。其他类型的骨髓增生不良患者包括骨髓增生异常综合征,低增生性白血病,化疗所致的全血细胞减少等11例和正常人对照20例的骨髓细胞中，均没有扩增到γ－干扰素基因。有人认为,骨髓细胞中γ－干扰素基因的高表达，可作为再障区别于其它骨髓增生不良症的标志之一。进一步研究发现,再障患者骨髓细胞中γ－干扰素基因的高表达与临床上免疫抑制剂的治疗效果密切相关〔6〕。14例γ－干扰素基因高表达的患者经过免疫抑制剂治疗后,均取得很好的临床效果,而且骨髓细胞中γ－干扰素基因的表达较治疗前明显减少〔5〕。在有些再障患者中,不仅t淋巴细胞参与了再障的发生,单核巨噬细胞及产生抗体的b淋巴细胞也能够抑制造血干细胞克隆的形成。在再障的发病学研究中,也有与上述结论相悖的实验结果。例如：①有人发现，正常的t淋巴细胞也能抑制骨髓干细胞的生长〔7〕,而有的患者外周血中的ctl则不能抑制自身骨髓造血干细胞的生长。②γ－干扰素在il－3存在的条件下，不仅不抑制骨髓造血干细胞的生长，而且能促进骨髓造血干细胞的增殖〔8〕。③如果说产生抗体的b淋巴细胞参与了再障的发生,那么患者血清应该能够抑制正常人骨髓造血干细胞的生长。恰恰相反,许多患者的血清能够刺激造血干细胞的生长〔9〕。更有人认为，再障患者中不仅存在着免疫系统的激活,同时也存在着免疫系统的抑制。理由是:①骨髓既是一个造血器官,也是一个免疫器官。在造血功能衰竭的同时,免疫细胞的数量和质量也同样受到影响,所以再障患者外周血和骨髓中的淋巴细胞只是相对升高,其绝对值仍旧是降低的。②再障和白血病一样,也是一种克隆性的疾病。病毒感染、电离辐射和细胞毒性药物引起的细胞损伤有两种情况：一种是与细胞生长分化有关的癌基因的激活,促使细胞恶性增殖,分化障碍,导致白血病的发生；另一种是促进细胞生长分化的基因灭活,使细胞生长分化停滞,导致骨髓增生不良。也就是说，在再障患者中存在着潜在的病变细胞克隆。免疫监视作为人体免疫系统的重要功能之一，应该对其加以识别并清除这种病变克隆,但再障患者由于其免疫系统的不健全却不能做到这一点,以至部分慢性再障患者演变为mds或白血病〔10〕。因此，本文作者认为,免疫激活也好,免疫抑制也好,都是再障发病中的表面现象,再障发病的实质，应该是各种原因引发的免疫系统功能的紊乱。这也许是免疫抑制剂治疗再障虽然有效,却不能完全恢复再障患者的骨髓造血功能的原因之一。所以临床上,对再障的最佳治疗方案不是使用免疫抑制剂,而是免疫调节剂。

　　2　免疫功能的紊乱可促进造血干细胞的凋亡

　　细胞的凋亡和增殖是同一事物的两个方面,它们在维持正常组织细胞的数量平衡方面具有同等重要的意义。maciejewski等〔11〕发现，再障患者骨髓中cd34＋细胞的数量明显低于正常人,而且其克隆形成能力也大大降低。morley〔12〕发现,再障患者骨髓细胞的dna修复能力受到抑制,即使在免疫抑制剂治疗后,这种对修复抑制仍得不到恢复。我们知道,在一个完整的细胞周期中,dna损伤的修复都在g1期完成,只有完成dna损伤的修复,细胞才有可能进入s期,进而完成分裂；若dna损伤得不到修复,细胞则停滞在g1期,最后即出现凋亡。philport〔13〕用流式细胞仪研究发现，再障患者外周血和骨髓cd34＋细胞凋亡的数量明显高于正常人，且对凋亡诱导因素的敏感性增加。在再障患者中，免疫功能的紊乱可通过以下途径诱发造血干细胞的凋亡：①直接诱发细胞的凋亡。如再障患者中存在着大量被激活的cd8＋t淋巴细胞及其产生的ifn－γ和lt，就可以直接诱发造血干细胞的凋亡〔14〕；②细胞因子通过fas抗原或il－1β转换酶(ice)而诱导细胞凋亡。fas抗原（cd95）是神经生长因子受体/肿瘤坏死因子受体家族中的一员,它与其配体作用后可启动细胞的凋亡〔8〕。正常的cd34＋细胞几乎没有fas抗原的表达,ifn－γ和lt可通过提高fas抗原的表达而介导靶细胞的凋亡〔15〕，而il－1β则可能通过il－1β转换酶(ice)诱导细胞凋亡〔16〕。③通过一氧化氮（no）介导造血干细胞的凋亡。no作为一种重要的细胞信息分子具有双重作用，一方面参与细胞间的信息传递；另一方面也参与靶细胞的损伤，引起dna的断裂和基因的突变，在体外能够诱导许多细胞的凋亡〔17〕。no供体可以直接抑制正常人骨髓或cd34＋细胞的集落形成单位〔18〕。在再障患者中，高表达的il－1,ifn－γ和tnf－β等造血抑制因子，能够在许多细胞系中诱导一氧化氮聚合酶(nos2)的合成〔19〕。nos2一经合成便可持续催化产生大量的一氧化氮(no)，从而造成细胞毒性反应，诱发许多细胞的凋亡。由此不难看出,造血抑制因子通过fas，ice和no介导的造血干细胞的凋亡，也许是再障发病的重要分子基础。

　　3　免疫功能的紊乱参与骨髓造血微环境的缺陷

　　骨髓的造血微环境，包括微循环和基质。骨髓造血活动与骨髓微环境有着密切的关系。正常的骨髓窦状隙微循环和基质细胞是骨髓细胞正常造血的必要条件。因此,骨髓微环境的缺陷必然会导致骨髓造血干细胞的增生不良。骨髓基质细胞，包括网状细胞、纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞和巨噬细胞等,能够产生多种多样的造血生长因子,参与骨髓造血细胞的生长分化。再障患者中,骨髓基质细胞存在着明显的异常。与正常人相比较,再障患者骨髓中，巨噬细胞炎性蛋白－1α（mip－1α）,粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（gm－csf）和il2的水平明显升高,而白细胞介素1受体α拮抗剂（il－1rα）的水平明显降低。在临床上,某些细胞因子可作为再障患者的辅助治疗,如用重组的il－1rα、可溶性il－1r、干细胞因子，以及造血生长因子，已做了有益的尝试。

　　4　结语

　　再障是一种异质性的疾病。在以上诸多因素中,骨髓造血干细胞的损伤和免疫系统功能的紊乱是两个最主要的因素。当病毒、射线或药物作用于骨髓造血干细胞造成潜在的病变后,人体免疫系统必然要对这些病变的骨髓细胞作出反应，力求加以清除,以维护人体自身的稳定。所以，再障患者的临床表现和疾病的进程就与这两种因素的强弱有关。如果人体的免疫反应过强,就会发生急性重症再障,反之,就会出现慢性或不典型再障。免疫抑制剂对再障患者的治疗只是缓解了这种免疫反应,改变了再障患者的临床表现和进程,但不能完全恢复再障患者的骨髓造血功能,也不能彻底治疗再障。对一个再障患者来说,异基因的骨髓移植和应用免疫调节剂联合治疗，也许才是最好的选择。

　　作者简介：于文强，男，33岁，主治医师，讲师，硕士

　　西安市长乐西路15号,tel.(029)3373942

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(收稿　1998－03－19　修回　1998－05－16)